一场循环大戏：心脏与肾脏的“爱恨情仇”

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一场循环大戏：心脏与肾脏的“爱恨情仇”
心力衰竭是各种心血管疾病的严重或终末阶段。目前全世界心衰患者已超过2300万，且这种疾病的5年死亡率高达50%。近年，心、肾之间的关系得到密切关注，二者相互影响、互利互害。


定
义


心肾综合征（Cardiorenal syndrome, CRS）为心脏和肾脏其中一个器官的急性或慢性功能障碍可能导致另一器官的急性或慢性功能损害的临床综合征。

心脏直接依赖于肾脏调节的水钠平衡，反之亦然，肾脏直接依赖于心脏输出的血流量及由此形成的血管压力。

依据心肾互害方向和病情急缓分为五大类型：

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发
病
机
制


CRS发病机制较为复杂，目前公认的包括交感神经系统过度兴奋、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）过度激活、血流动力学障碍、贫血、炎性反应、氧化应激、分子信号通路异常、药物影响等。

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血流动力学

1. 心力衰竭对肾功能的影响

心衰状态下由于心脏射血量减少，激活交感神经系统，过度激活的交感神经系统会使心脏β受体密度和敏感度降低、心肌细胞肥大、血管内膜增厚，左心室功能受损进而射血量降低、肾脏灌注不足，交感神经兴奋性和儿茶酚胺分泌量进一步增多，形成心、肾功能相互影响的恶性循环。

低血流量状态还可激活RAAS系统，肾素、血管紧张素及醛固酮持续分泌，引起水钠潴留、血管收缩及肾小球滤过率降低，最终导致心脏、肾脏结构和功能损伤。

2. 肾功能衰竭对心脏功能的影响

肾功能不全常常引起水钠潴留，从而导致血压升高，前负荷增加，心功能衰竭。电解质紊乱，尤其是高钾血症，容易导致多种心律失常，如室颤和心脏骤停。

肾功能衰竭时常伴随酸中毒而加重右心衰。肾缺血引起肾功能不全时，炎症反应和氧化应激可诱发心肌细胞凋亡、坏死。

肾脏影响心脏功能的另一重要机制为交感神经活性持续增高。长期交感神经兴奋引起肾血管损伤最终影响肾的滤过能力。


非血流动力学

1. RAAS、SNS系统激活

RAAS是人体内重要的体液调节系统，主要分为循环中RAAS和组织局部RAAS。

长期RAAS处于激活水平促进心肌及血管平滑肌的重塑，导致心室和血管僵硬，心肌发生肥大、纤维化和坏死，损害心脏功能，最终导致心脏功能由代偿逐渐走向失代偿。

心衰的血流动力学改变、RAAS激活及其他神经内分泌激素失调，也促进静脉淤血和肾功能损害。神经生理学研究发现，肾静脉压增加和肾静脉扩张通过刺激机械感受器和局部交感神经，引起肾动脉血管收缩和肾小球滤过率下降。

2. 系统炎症和氧化应激

慢性心衰和肾功能不全的重要非血流动力学因素为系统慢性炎症。

炎性细胞因子如白介素-6、白介素-10；肿瘤生长因子-α等在CRS中显著升高，主要在细胞损伤和功能障碍中发挥重要作用；促进细胞增殖和纤维化，引起心肌肥厚及血管内皮功能不全。

肾缺血本身可通过细胞因子诱导、白细胞浸润和细胞凋亡引起炎症介导的心脏损伤，可能是单核细胞从中发挥关键作用。

慢性心衰时氧化应激反应增强，使一氧化氮（NO）生物利用度降低，NO的可获得性降低和活性氧的产生增加可导致内皮功能不全，受损的内皮血管舒张功能影响肾脏灌注。

3. 贫血

临床上慢性肾衰竭患者常见贫血类型是正细胞正色素性贫血，肾脏无法合成足够的促红细胞生成素（EPO）。

这一过程可能涉及的机制包括缺氧诱导因子（HIFs）的氧化机制和慢性肾功能不全抑制EPO和EPO受体的结合，通过细胞因子诱导的作用，影响铁的吸收、运输和转化。

贫血是心衰常见的合并症，且贫血与心衰的死亡率和住院率相关。

肾功能不全和贫血的进展会加剧充血性心衰，反之也会导致更多的肾功能损害和恶化贫血，这种恶性循环被Silverberg描述为心肾贫血综合征。


诊
断


多种生物标志物均可用于 CRS 肾损伤的早期诊断，并为 CRS 患者提供判断预后的价值。

1. 血清肌酐

常作为反映肾小球滤过率（GFR）的生物标志物，但在肾小管损伤导致GFR降低的诊断中缺乏敏感性和可靠性。

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2. 白细胞介素（IL）-18

由近端小管分泌，可导致炎性反应，结合其他特异性的指标可以辅助诊断，缺乏特异性。

3. 胱抑素C

是一种内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂，通过肾小球过滤和重新吸收，并通过肾小管完全代谢。其水平几乎不受患者自身状态影响，如感染、肝脏炎症等，因此对检测GFR的早期变化有重要价值。

4. BNP

BNP 和 NT-proBNP 是被研究最广泛的具有器官特异性的生物标志物，反映血流动力学压力。BNP目前用于诊断心力衰竭并指导心力衰竭的治疗。

BNP反映了神经激素水平、心肌细胞压力和血流动力学紊乱。对于有肾损害和CKD的患者，BNP升高是肾脏滤过和代谢减少的标志，并且用于早期识别急性和重度肾损害。

5. 肾脏损伤分子（KIM-１）

KIM-１在缺血诱导的急性肾损伤中具有更高的浓度。KIM-１也是肾功能恶化的最强预测因子，提示其可用于早期检测有肾功能恶化风险的患者。

6. 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）

NGAL可诱导心肌细胞凋亡，导致心肌细胞铁蓄积。

NGAL是预测急性肾损伤发生的最强独立危险因素，与急性肾损伤的持续时间和严重程度呈正相关，对长期住院患者的预后有预测价值。

BNP和NGAL联合应用可提高心力衰竭预测的准确性。NGAL比 BNP具有更好的预测能力。

7. 心肌肌钙蛋白

血清肌钙蛋白的测定可作为评价心肌损伤程度和诊断急性心肌梗死的基本指标。

急性肾损伤患者心肌肌钙蛋白升高是由急性应激、钙离子变化、炎症反应和肌钙蛋白降解减少引起的。


治
疗


无论是CRS的哪种类型，治疗的重点在于同时兼顾心脏和肾脏，保护心肾功能，并预防并发症是治疗的基本原则。

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1. 肾灌注治疗：纠正低血容量，保证肾灌注

仔细评估容量状态、心输出量，超声心动图评估右房与左房压力是常用方法，偶尔需要有创方法来评估；在发生不可逆的肾功能障碍前纠正低血容量。

肾脏灌注取决于血压和心输出量，肾功能正常时，肾脏能耐受较低的血压（80 ~90 mmHg）；如存在低血压，需用加压药使收缩压维持＞80 mmHg；如无低血压，四肢厥冷往往提示血管收缩，外周阻力增大，心输出量下降，这类患者对血管扩张药有反应。

2. 药物治疗

（1）利尿剂

合理的容量管理是治疗CRS的基石。

过度使用利尿剂导致容量降低，心输出量下降，肾小球滤过率下降。
肾小球滤过率（GFR）≤30 ml/min/1.73m2而噻嗪类利尿剂无效时，首选袢利尿剂（呋塞米、托拉塞米、布美他尼等效剂量40 mg、20 mg、1 mg）。

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利尿剂抵抗的治疗

  • 查找原因：钠盐摄入过多，使用NSAIDs，钠的再吸收增多，血容量不足，低血压等；

  • 持续静脉注射小剂量利尿剂；

  • 袢利尿剂与阿米洛利、美托拉宗或噻嗪类利尿剂合用；

  • 与多巴胺或多巴酚丁胺合用；

  • 减少ACEI 的剂量，或使用小剂量的ACEI；

  • 考虑血液净化治疗。


（2）血管加压素拮抗剂：托伐普坦

托伐普坦可减轻合并低血压及肾功能损害患者的临床症状，并增加血清钠离子浓度。对比单纯抗心衰治疗，高风险的急性失代偿性心衰患者应用托伐普坦联合传统抗心衰治疗，可以更好地预防肾功能恶化。提高游离水清除率、降低尿液渗透压可提高血钠浓度。

（3）β受体阻滞剂

CRS 1型患者一般不推荐急性期应用β受体阻滞剂，可能因阻断代偿性心动过速和交感神经依赖的心肌收缩力增强而引起心源性休克或危及生命，尤其是经肾脏代谢的阿替洛尔和索他洛尔。如果患者的血流动力学稳定，可仔细、缓慢、滴定地使用β受体阻滞剂。

（4）ACEI或ARBs

血管紧张素Ⅱ介导的出球小动脉收缩有助于急性CRS时GFR的保持。但是，长期RAAS活化导致肾缺氧，血管收缩，肾小球内高压，促进蛋白尿和肾脏硬化，RAAS阻断可能通过降低肾小球内压而获得肾保护作用。ACEI和ARBs阻断RAAS系统，抑制心肌重构，降低尿蛋白含量，但同时也会阻断肾小球血流的自身调节机制，导致部分患者的GFR下降，即“假性肾功能恶化”。

（5）脑利钠肽：奈西利肽

奈西利肽可扩张血管，降低血压和心室充盈压，增加心输出量，排钠和利尿。小剂量（0.0025 μg/Kg/mL~0.005 μg/Kg/mL）时可改善肾功能，收缩压无明显下降，可能对CRS有保护作用，对CRS患者GFR、肾血流量、尿量和尿钠分泌无显著影响。大剂量（0.01 μg/Kg/mL~0.03 μg/Kg/mL）时可能会增加肾功能恶化的风险。

（6）左西孟旦

在LIDO试验中，多巴酚丁胺提高了患者的心指数及尿量，但对GFR无明显影响，而左西孟旦不但提高了患者的心指数及尿量，也提高了患者的GFR。

（7）促红细胞生成素（EPO）

贫血是CRS发生发展的因素之一，也是慢性肾病（CKD）患者的常见合并症，在CRS患者中贫血的发生主要与EPO分泌不足有关，贫血可加重心肾衰竭。及时纠正CRS患者的贫血，可以增加血液携氧能力，减轻心脏负荷。

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3. 血液滤过或血液透析

血液滤过包括单纯超滤、连续缓慢超滤和连续静-静脉血液滤过，常用于药物治疗无效，对利尿剂无反应时。

单纯间断超滤可短期内清除患者体内的大量水分，用于治疗急性肺水肿，部分患者在超滤后恢复对利尿剂的反应。

缓慢连续超滤适用于顽固性水肿而不伴急性肾衰的患者，可减轻心脏前负荷，提高心肌收缩力；注意维持血流动力学稳定，预防低血压、电解质紊乱。

符合以下两个条件即在住院后12小时内应用静脉利尿前开始血液净化治疗。
  • 急性心力衰竭伴高血容量；
  • Scr≥1.5 mg/dl或口服呋塞米80 mg无效。


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